妊娠期肝功能损害评估的引言与方法

• 妊娠期肝病分类
  • 妊娠期肝病
  • 与妊娠同时发生的急慢性肝病
• 常见妊娠期肝病
  • 子痫前期和HELLP综合征（71%）
  • 妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP，17%）
  • 妊娠期急性脂肪肝（AFLP，4%）
• 孕前已有肝病
  • 病毒性肝炎
  • 肝硬化和门静脉高压
  • 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）
  • 自身免疫性肝炎
  • 肝移植后
  • 胆汁淤积性肝病
  • 药物性肝病
  • 酒精性肝病
  • 血管性肝病
  • 肝肿瘤
  • 威尔逊病
• 评估孕妇肝病考虑因素
  • 妊娠生理和激素变化对症状和体征的影响
  • 实验室正常范围改变和常见检查安全性

妊娠期肝病

妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）

• 诊断
  • 妊娠瘙痒
  • 血清胆汁酸升高（高胆酸血症），常伴肝转氨酶升高
  • 排除其他肝功能异常或瘙痒原因
• 病因
  • 妊娠生殖激素升高，使遗传易感者出现症状和生化特征
  • 使无症状基础肝病患者出现妊娠胆汁淤积
• 发病率
  • 欧洲血统女性约0.7%
  • 亚洲和斯堪的纳维亚国家女性约1.4%
  • 拉丁美洲安第斯国家女性高达4.2%
• 症状
  • 多数在孕晚期出现瘙痒，也可始于孕早期
  • 瘙痒常见于手掌和脚底，也可累及其他部位
  • 血清转氨酶升高，血清胆汁酸升高（非空腹≥19 mmol/L）
  • 偶见轻度高胆红素血症
• 不良妊娠结局
  • 死胎
  • 早产
  • 羊水粪染
  • 新生儿重症监护病房住院时间延长
• 治疗
  • 熊去氧胆酸（UDCA）
    • 改善瘙痒和肝功能指标
    • 降低不良妊娠结局风险，尤其血清胆汁酸≥40μmol/L者
  • 利福平
    • 对严重ICP潜在益处正在研究
  • 其他药物
    • S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）、考来烯胺、瓜尔胶、地塞米松等，目前数据不支持用于治疗ICP
• 最佳实践指导
  • 疑似ICP孕妇检测血清胆汁酸浓度以确诊和分层
  • 确诊ICP孕妇，孕32周起至少每周检测非空腹血清胆汁酸，≥40mmol/L者不良妊娠结局风险增加
  • UDCA用于治疗瘙痒，血清胆汁酸≥40mmol/L者可降低早产风险，可能预防死胎
  • 餐后血清胆汁酸≥100mmol/L者，孕35周后死胎风险增加，可考虑35 - 36周择期提前分娩
• 实用指导
  • 无法检测血清胆汁酸时，其他血清标志物升高可提示疾病严重程度，但不能可靠预测死胎或早产风险
  • 无法检测血清胆汁酸时，可考虑使用UDCA降低早产风险和减轻瘙痒

妊娠期急性脂肪肝（AFLP）

• 概述
  • 罕见，妊娠特异性急性肝衰竭原因
  • 发病率约1:10000
  • 通常在孕晚期或产后早期发病
• 风险因素
  • 低体重指数
  • 多胎妊娠
  • 孕妇年龄过小或过大
  • 妊娠期高血压伴蛋白尿（子痫前期）
  • 胎儿生长受限
  • 怀男胎
• 诊断
  • 临床特征、实验室检查和诊断成像结合
  • 评估项目包括胆红素、尿酸、肝转氨酶、葡萄糖、血红蛋白、白细胞、血小板、氨、肌酐、凝血酶原时间（PT）和部分凝血活酶时间（PTT）
  • 斯旺西标准有较高阳性预测值
  • 肝活检很少需要
• 鉴别诊断
  • HELLP综合征
  • 血栓性血小板减少性紫癜
  • 溶血性尿毒症综合征
• 治疗
  • 迅速诊断，密切监测孕妇和胎儿，提供支持治疗，必要时尽快分娩
  • 最佳分娩方式根据临床情况而定
  • 多学科团队协作，纠正凝血功能障碍和代谢紊乱
  • 严重肝功能损害者早期转诊至移植中心
  • 新生儿评估脂肪酸氧化障碍
  • 复发率低，但未来妊娠视为AFLP和子痫前期高危
• 最佳实践指导
  • 预测重症监护病房入院的生化/临床标志物：血清乳酸升高（>2.8mg/dL）、终末期肝病模型评分≥30或斯旺西标准>7项
  • AFLP孕妇由多学科团队管理，分娩前纠正凝血功能障碍和代谢紊乱
  • 严重肝功能损害的AFLP孕妇早期转诊至移植中心
• 实用指导
  • 斯旺西标准结合临床和实验室数据，避免过度和侵入性检查
  • 确诊后，纠正凝血功能障碍和代谢紊乱，在安全环境下安排分娩

孕前已有肝病/与妊娠同时发生的疾病

病毒性肝炎

• 甲型肝炎病毒（HAV）
  • 传播途径：粪 - 口途径
  • 诊断：血清学检测
  • 治疗：支持治疗
  • 母婴传播：罕见，但感染与妊娠并发症和早产率增加有关
  • 疫苗接种：高危孕妇推荐
  • 新生儿免疫接种：不常规建议，但母亲在分娩前患有急性甲型肝炎时，可考虑给新生儿进行被动IgG免疫接种
• 乙型肝炎病毒（HBV）
  • 传播途径：肠道外、性和垂直传播
  • 筛查：孕期普遍血清学筛查
  • 疫苗接种：乙肝表面抗原阴性且有感染风险因素的孕妇推荐
  • 母婴传播：HBV DNA < 5.30log₁₀ IU/mL（200000 IU/mL）且婴儿接受适当预防措施时很低；超过此阈值，无论婴儿是否接受免疫预防，传播风险均增加。高病毒载量患者，建议在妊娠24 - 28周直至产后12周使用替诺福韦酯（TDF）以降低MTCT风险
  • 分娩和母乳喂养：无禁忌；接受主动/被动免疫的婴儿，母乳喂养是安全的；血清HBV DNA载量高的母亲，若乳头破裂或婴儿口腔有溃疡，应谨慎
  • 新生儿免疫接种：高滴度HBV DNA和HBeAg阳性母亲所生婴儿，出生后24小时内接种乙肝疫苗和HBIG，可将MTCT率从>90%降低至5% - 10%
  • 其他考虑因素：HBeAg阳性孕妇或高HBV DNA水平孕妇应避免羊膜穿刺术，建议进行无创产前检测
• 丙型肝炎病毒（HCV）
  • 传播途径：肠道外、性和垂直传播
  • 筛查：孕期常规血清学检测
  • 治疗：孕前检测到HCV者建议抗病毒治疗，孕期治疗数据有限
  • 母婴传播：约5% - 6%，母亲合并HIV时增加
  • 分娩方式：单纯HCV感染不常规推荐剖宫产；HCV RNA阳性女性应尽可能避免会阴切开术
  • 母乳喂养：无禁忌
  • 其他考虑因素：应避免绒毛膜取样
• 丁型肝炎病毒（HDV）
  • 检测：血清乙肝丁型抗原检测和HDV DNA聚合酶链反应确认
  • 治疗：实施预防HBV围产期感染的措施
  • 母婴传播：极其罕见
  • 新生儿免疫接种：预防围产期HBV感染的措施对预防HDV感染同样有效
• 戊型肝炎病毒（HEV）
  • 传播途径：粪 - 口途径
  • 诊断：血清学检测HEV免疫球蛋白M抗体
  • 治疗：支持治疗；严重感染（孕晚期感染和HEV基因型1感染者）可考虑个体化分娩或治疗性终止妊娠
  • 母婴传播：HEV RNA阴性母亲不会发生垂直传播，但急性HEV感染且血清HEV RNA可检测到的女性，新生儿可能发生宫内感染
  • 分娩方式：除非是HEV基因型1急性肝炎（病情严重时），否则不常规建议剖宫产
  • 母乳喂养：无症状母亲可以母乳喂养

肝硬化和门静脉高压

• 概述
  • 孕妇肝硬化和门静脉高压发病率上升
  • 不同人群病因不同
• 妊娠结局
  • 早产、剖宫产、子痫前期、小于胎龄儿风险增加
  • 肝失代偿、胆汁淤积和重症监护病房入院风险增加
• 预后评分系统
  • 有助于孕前和孕期风险预测
• 治疗
  • 预防和治疗肝失代偿
  • 管理静脉曲张出血
  • 多学科团队协作
• 肝硬化或门静脉高压女性的管理
  • 建议在受孕前1年内进行筛查性内镜检查，评估是否存在具有临床意义的静脉曲张，并考虑是否启动一级预防
  • 妊娠前终末期肝病模型（MELD）评分<6预示良好结局，MELD评分>10预示孕期失代偿；妊娠前白蛋白 - 胆红素（ALBI）评分≤2.7预示活产可能性增加，较高的ALBI评分与较短的孕期和早产相关；妊娠前天冬氨酸转氨酶与血小板比值指数（APRI）<0.84预示妊娠可至足月
• 急性静脉曲张出血的管理
  • 妊娠期间急性静脉曲张出血的管理与非妊娠人群相同，优先复苏和稳定母亲病情，血流动力学稳定后立即进行内镜结扎（参考标准治疗）
  • 奥曲肽是妊娠期一线药物治疗；可使用广谱抗生素、氰基丙烯酸酯和经颈静脉肝内门体分流术；应避免使用特利加压素，因其可能诱发子宫收缩、流产或胎盘早剥；少数情况下，注射硬化疗法在妊娠期已成功应用
• 自发性脾动脉动脉瘤（SAA）破裂的管理
  • SAA虽罕见，但在妊娠晚期更常见，母婴死亡率高达50%
  • 若出现新的腹痛，应就医检查
  • 破裂的主要治疗方法是经导管栓塞
  • 已知SAA≥2cm时，妊娠前预防性干预是合适的；欧美指南建议，无论大小，孕妇均应考虑治疗；妊娠期发现的SAA应在多学科团队会议上讨论；期待治疗通常是最合适的，计划产后进行经导管栓塞
• 分娩方式的选择
  • 肝硬化和门静脉高压女性，如情况允许，首选阴道分娩，第二产程应缩短或辅助分娩，以避免静脉曲张女性过度或反复用力屏气；剖宫产应仅用于有产科指征的女性；手术前应纠正凝血功能障碍和血小板减少症；如有可能，应进行磁共振成像或超声检查，以确定腹腔或盆腔内是否存在静脉曲张
• 产后出血的管理
  • 肝硬化女性产后出血风险增加，出血时应采取标准管理措施

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）

• 计划怀孕的MASLD女性，应在多学科团队支持下优化并存的代谢疾病，如肥胖、糖尿病和高血压，并讨论孕期风险
• 告知女性患妊娠期糖尿病（风险增加三倍）、妊娠期高血压疾病（风险增加两倍）、小于胎龄儿、早产和剖宫产的风险增加，并进行筛查
• 可考虑从孕早期至孕34周使用小剂量阿司匹林（最高150mg）预防早产先兆子痫
• 鼓励母乳喂养，因其与母婴长期代谢综合征发生率降低有关

自身免疫性肝炎

• 诊断标准与非妊娠人群相同，必要时可进行肝活检
• 应继续或开始使用泼尼松龙、布地奈德和硫嘌呤治疗，因为疾病稳定与改善母婴结局相关；应注意硫嘌呤治疗可能与少数孕妇血清胆汁酸显著升高、早产和死产风险增加有关，如出现这种情况，应根据具体情况权衡继续治疗的风险和益处
• 告知女性妊娠期糖尿病、胆汁淤积、妊娠期高血压疾病、早产和胎儿生长受限的风险增加，孕期应进行适当筛查和密切监测；可使用小剂量阿司匹林预防这些风险
• 产后病情flare风险增加，可考虑预防性增加免疫抑制剂剂量

妊娠前咨询

最佳实践建议

• 所有患有慢性肝病（CLD）或肝移植的女性，均应接受来自多学科团队的妊娠前咨询，以讨论孕期风险、优化孕前健康状况，并讨论所用药物的安全性或调整药物
• 有妊娠期肝病病史的女性也可从妊娠前咨询中受益

实用建议

• 在妊娠前咨询不常规开展的医疗机构，当育龄女性就诊时，应提供相关指导

肝移植后妊娠

最佳实践建议

• 建议肝移植女性在移植后1年再怀孕
• 妊娠前咨询应包括药物安全性讨论、监测排斥反应血液指标的必要性，以及增加的母体妊娠期疾病发生率，包括适当的筛查
• 除非有禁忌证，否则应给予小剂量阿司匹林预防先兆子痫

实用建议

• 延迟怀孕至少1年与改善母婴结局相关，包括更稳定的移植物功能、降低急性细胞排斥反应的易感性、减少免疫抑制负担和感染风险、降低早产率和低出生体重儿发生率
• 妊娠兼容药物包括硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司和泼尼松龙；霉酚酸酯具有致畸性，应在受孕前至少12周停用
• 多达四分之一的肝移植孕妇会发生新发肾功能损害，应进行监测，以便决定治疗方案和是否需要提前分娩
• 孕妇患妊娠期高血压、先兆子痫、胆汁淤积、妊娠期糖尿病和急性肾损伤的风险增加，临床医生应确保对这些疾病进行筛查，并在孕早期开始使用小剂量阿司匹林预防先兆子痫
• 肝移植女性的活产率随时间增加，目前报道可达84%；流产率与普通人群相似，死产率约为1%；与未移植的普通孕妇相比，早产和胎儿生长受限的发生率增加；分娩方式应根据产科指征决定，不常规建议剖宫产

分娩考虑

最佳实践建议

• 肝病孕妇的分娩管理决策应根据基础疾病而异，应让孕妇和多学科团队参与，分娩计划应清晰记录在患者病历中
• 肝病孕妇分娩时可能出现的并发症包括血小板减少症、低血糖、高血压、血管异常（如静脉曲张）以及紧急和可能的早产
• 多学科团队应参与肝病孕妇的分娩计划制定
• 肝病孕妇出血风险增加，分娩期间应备有血液制品
• 鼓励母乳喂养，尤其是MASLD女性

实用建议

• 稳定的孕前肝病女性通常在足月分娩
• 某些肝病可能与其他影响分娩方式决策的疾病共存，如物质使用或HIV感染
• 其他与妊娠相关的肝病可能需要在早产孕周进行医源性分娩，如妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）、急性脂肪肝（AFLP）或HELLP综合征
• 应考虑母体稳定以及设备和资源的可用性（重症监护、介入放射学、内镜检查、移植团队、血小板和血液制品）；可能需要转至三级医疗中心
• 表7总结了孕前和妊娠期肝病女性的分娩考虑因素；其他分娩考虑因素包括长期使用糖皮质激素治疗的女性（如≥5mg泼尼松龙持续>3周或等效剂量）应使用应激剂量类固醇，以及使用钝针以减少医护人员针刺伤的发生率，尤其是血清学阳性患者